Исследование молекулярных взаимодействий синтетических глюкокортикоидов с TRPM8 методом молекулярного докинга

Abstract

Цель: осуществление in silico скрининга взаимодействий синтетических глюкокортикоидов с TRPM8. Материалы и методы. Информация о структуре лигандов была получена из базы данных химических соединений PubChem в sdf-формате. Модель белка TRPM8 загружена из базы данных AlphaFold Protein Structure Database (AlpahaFold ID: AF-Q7Z2QW). Предсказание молекулярных полостей и координат их центров осуществлялось на веб-сервере PrankWeb. Моделирование молекулярного взаимодействия проводили с использованием двух программ: AutoDock (генерация 100 эпох) и MOE (генерация 300 поз). Результаты. В ходе проведения исследования выяснилось, что лиганды образуют стабильные комплексы с TRPM8, но при этом все, кроме беклометазона дипропионата, не взаимодействуют с аминокислотным остатком Tyr745 (ключевой сайт связывания для активации канала). Таким образом, можно полагать, что глюкокортикоиды, вероятнее всего, являются ингибиторами данного ионного канала. Из всех глюкокортикоидов особое внимание было уделено преднизолону, флунизолиду и будесониду, так как результаты молекулярного докинга этих молекул с использованием AutoDock и MOE демонстрируют сопоставимые данные. Заключение. Полученные результаты позволяют взглянуть на терапевтический потенциал данных препаратов в аспекте их использования при лечении холод-индуцированной гиперреактивности дыхательных путей, а также расширяют потенциал их персонализированного применения в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.Aim. To carry out in silico screening of interactions of synthetic glucocorticoids with TRPM8. Materials and methods. Information on the structure of the ligands was obtained from the PubChem chemical database in sdf format. The TRPM8 protein model was downloaded from the AlphaFold Protein Structure Database (AlpahaFold ID: AF-Q7Z2QW). Prediction of molecular cavities and coordinates of their centers was carried out on the PrankWeb web server. Modeling of molecular interactions was carried out using AutoDock (generation of 100 epochs) and MOE (generation of 300 poses) software. Results. The study revealed that the ligands formed stable complexes with TRPM8, but all of them, except for beclomethasone dipropionate, did not interact with the Tyr745 amino acid residue (the key binding site for channel activation). Thus, it can be assumed that glucocorticoids are most likely inhibitors of this ion channel. Of all glucocorticoids, special attention was paid to prednisolone, flunisolide, and budesonide, since the results of molecular docking of these molecules using AutoDock and MOE showed comparable data. Conclusion. The results obtained provide an insight into the therapeutic potential of these drugs in terms of their use in the treatment of cold-induced airway hyperresponsiveness and also expand the potential for their personalized use in the treatment of bronchial asthma and COPD.