Фармакологические эффекты нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы при экспериментальной легочной артериальной гипертензии

Abstract

Цель исследования - изучить влияние GRS на сократительную активность правого желудочка сердца, вазодилатирующую функцию эндотелия и гистологические изменения в легких и сердце на модели легочной гипертензии, вызванной введением монокроталина у крыс. Материалы и методы. У самцов крыс линии Wistar воспроизводили легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) однократным подкожным введением монокроталина в дозе 60 мг/кг. Начиная с 15-х сут после моделирования ЛАГ крысам в течение 14 сут вводили в желудок соединение GRS в дозе 10 мг/кг или риоцигуат в дозе 1 мг/кг. После последнего введения веществ измеряли давление крови в правом желудочке сердца, массу правого желудочка, оценивали вазодилатирующую функцию эндотелия и изучали гистологическое строение легких и сердца. Результаты. Через 28 сут после введения монокроталина у крыс развивалась модель ЛАГ: повышались максимальное давление крови в правом желудочке сердца и отношение массы стенки правого желудочка к массе сердца. Соединение GRS при курсовом введении уменьшало максимальное давление крови в правом желудочке сердца, не оказывало статистически значимого влияния на его сократительную активность, улучшало вазодилатирующую функцию эндотелия, нормализовало системное артериальное давление. Риоцигуат оказывал гипотензивный эффект и не устранял дисфункцию эндотелия при экспериментальной легочной артериальной гипертензии. Заключение. Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, производное индолинона GRS и риоцигуат снижают давление крови в правом желудочке сердца, соединение GRS устраняет проявления эндотелиальной дисфункции у животных с моделью ЛАГ.

Aim. To assess the effect of an indolinone derivative (2-[2-[(5RS)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,3-oxazolidine-2yliden]-2-cyanoethylidene]-1H-indole-3(2H)-one (codename - GRS) on right ventricular contractility, endothelial vasodilator function, and histologic changes in the lungs and heart in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Materials and methods. Pulmonary arterial hypertension (PAH) was induced in Wistar rats by a single subcutaneous administration of monocrotaline at a dose of 60 mg / kg. Starting from day 15 after PAH induction, the rats received either GRS at a dose of 10 mg / kg or riociguat at a dose of 1 mg / kg orally once a day. Blood pressure in the right ventricle, right ventricular weight, endothelial vasodilator function, and the histologic structure of the lungs and heart were studied after the last administration of test substances. Results. Twenty-eight days after monocrotaline administration, the rats developed PAH, as shown by the increase in the maximal blood pressure in the right ventricle and the right ventricular weight / total heart weight ratio. GRS after multiple administration reduced the maximal blood pressure in the right ventricle, had no significant effect on its contractility, improved endothelial vasodilator function, and normalized blood pressure. Riociguat had a hypotensive effect and did not alleviate endothelial dysfunction in experimental PAH. Conclusion. The indolinone derivative GRS and riociguat, both soluble guanylate cyclase stimulators, lowered blood pressure in the right ventricle. GRS also alleviated endothelial dysfunction in animals with experimental PAH.