Комплексообразование фторхинолонов с ионами магния

Abstract

Цель. Провести анализ прочности комплексных соединений фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина с ионами магния. Материалы и методы. В диапазоне концентраций 0,0-1,0 ммоль/л исследовано образование комплексов с ионами магния фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина и лигандов сравнения динатрия этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), цитрата натрия и глицина. Согласно разработанной авторами методике (патент RU 2680519 C1), измеряли скорость модельной реакции образования грубодисперсной системы фосфатов магния. Комплексообразующую активность лигандов выражали относительно активности динатрия ЭДТА и сопоставляли с теоретическими константами равновесий соответствующих реакций. Зависимость комплексообразующей активности от дозы рассчитывали по уравнению Михаэлиса - Ментен, вычисляли концентрацию, при которой достигался полумаксимальный эффект (С50). Результаты. Установлена корреляция между активностью динатрия ЭДТА, цитрат-ионов, глицина и теоретическими их константами равновесия (R = -0,87, p менее 0,001). Левофлоксацин и моксифлоксацин в диапазоне концентраций 0,0-0,4 ммоль/л проявляли меньший комплексообразующий эффект, чем динатрия ЭДТА (p менее 0,001), в диапазоне концентраций 0,6-1,0 ммоль/л их эффект был сопоставим (p более 0,050). Активность фторхинолонов была одинаковой во всех концентрациях (p более 0,050), однако С50 моксифлоксацина была меньше, чем левофлоксацина: 0,13 ммоль/л (95%-й доверительный интервал (95%-й ДИ) 0,11-0,15) и 0,22 ммоль/л (95%-й ДИ 0,19-0,26) соответственно (p менее 0,001). Активность левофлоксацина в диапазоне концентраций 0,4-1,0 ммоль/л превышала активность цитрат-ионов и глицина (p менее 0,001). Комплексообразующая активность моксифлоксацина в диапазоне концентраций 0,2-1,0 ммоль/л была выше, чем у цитратионов, в диапазоне 0,4-1,0 ммоль/л выше, чем у глицина (p менее 0,001). Заключение. Предложенный метод показал, что комплексообразующая активность фторхинолонов близка к активности динатрия ЭДТА и превышает активность цитрат-ионов и глицина. Комплексообразование фторхинолонов и ионов магния может сопровождаться серьезными нежелательными реакциями, вызванными дефицитом ионов магния в клетках.

Aim. To evaluate strength of magnesium ion complexes with levofloxacin and moxifloxacin. Materials and methods. Complexation of levofloxacin, moxifloxacin, and reference ligands (ethylenediaminetetraacetate (EDTA), sodium citrate, and glycine) with magnesium ions in the range from 0.0 to 1.0 mmol / l was studied. The technique developed by the authors (patent RU 2680519 C1) was used to measure the rate of a model formation reaction of a magnesium phosphate coarse dispersion. Complexing activity of ligands was expressed in relation to EDTA activity and compared with the theoretical ion exchange equilibrium constants. The half maximal effective concentration (C50) calculated by the Michaelis - Menten equation was used to evaluate the dependence of the complexing activity on the dose. Results. A correlation between the activity of EDTA, citrate ions, and glycine and the theoretical equilibrium constants (R = -0.87, p less 0.001) was found. In the range from 0.0 to 0.4 mmol / l, both levofloxacin and moxifloxacin showed a lesser complexing effect than EDTA (p less 0.001), and in the range from 0.6 to 1.0 mmol / l, their complexing effect was comparable (p more 0.050). The activity of fluoroquinolones did not differ at any concentration (p more 0.050), but moxifloxacin C50 (0.13 mmol / l; 95% confidence interval (CI) 0.11-0.15) was significantly lower than that of levofloxacin (0.22 mmol / l; 95% CI 0.19-0.26), (p less 0.001). Within the 0.4-1.0 mmol / l concentration range, the activity of levofloxacin was higher than that of citrate ions and glycine (p less 0.001). Complexing activity of moxifloxacin was higher than that of citrate ions within the range of 0.2-1.0 mmol / l, and in the range of 0.4-1.0 mmol / l, it was higher than that of glycine (p less 0.001). Conclusion. The proposed method showed that the complexing activity of fluoroquinolones was close to that of EDTA and exceeded the activity of citrate ions and glycine. The complexation of fluoroquinolones may be associated with their ability to induce side effects associated with magnesium deficiency.