Молекулярное моделирование взаимодействия дигидрокверцетина и его метаболитов с циклооксигеназой-2

Abstract

Введение. Дигидрокверцетин (ДКВ) – природный флавоноид с широким спектром фармакологических свойств, в том числе противовоспалительных. Отсутствие достоверной информации о биохимических путях реализации терапевтической активности замедляет разработку лекарственных препаратов на его основе. Молекулярное моделирование призвано способствовать трансляции исследований из области фундаментальной науки в область реальной клинической практики. Цель работы – оценить возможность применения ДКВ как ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) методом in siliсo. Материалы и методы. Информация о структуре ЦОГ-2 получена из базы данных Protein Data Bank (код структуры: 5KIR). 3D-модели лигандов сгенерированы в программе ChemBioDraw Ultra. Докинг осуществляли в программе GOLD после соответствующей валидации алгоритмов молекулярного моделирования на основе экспериментальных данных рентгеноструктурного анализа. Результаты. Дизайн исследования базировался на рациональном подходе к выбору виртуальных структур лигандов, что позволило существенно сократить количество моделей, направленных на квантово-механический расчет. Посредством анализа in silico продемонстрирована способность ДКВ и некоторых его метаболитов селективно связываться с ЦОГ-2 в циклооксигеназном сайте, образуя водородные связи с SER353, SER530 и ARG513. Заключение. В ходе данного исследования выявлены возможные α-аминокислоты, которые играют существенную роль при взаимодействии ДКВ и его метаболитов с ЦОГ-2. Полученные данные могут быть использованы для разработки противовоспалительных лекарственных препаратов на основе ДКВ.

Background. Dihydroquercetin (DHQ) is a natural flavonoid. It has a wide range of pharmacological effects, which includes anti-inflammatory activity. There is a gap in our knowledge about the biochemical mechanisms of the therapeutic potency implementation of this compound. This fact slows down the process of the drug development using DHQ. Molecular modeling is designed to further translate the research from the fundamental experimentation to the real clinical practice. Purpose. The study objective was to estimate DHQ as a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor by using in silico analysis. Materials and methods. The information about the COX-2 structure was obtained from the Protein Data Bank (code 5KIR). The 3D-models of DHQ were generated by using the ChemBioDraw Ultra software. Docking was carried out in the GOLD program after the corresponding validation of molecular modeling algorithms based on experimental data of X-ray diffraction analysis. Results. The design of this study is based on the rational selecting of the virtual ligand structures. It gives an opportunity to optimize the quantum-mechanical calculation. By using in silico analysis, it was shown that DHQ and some of its metabolites demonstrate ability of binding to SER353, SER530, and ARG513 of COX-2 at the catalytic site. Conclusion. Important α-amino acids for intermolecular interaction of DHQ and its metabolites with COX-2 were determined during this study. Our data can be used for the development of new antiinflammatory drugs on the base of DHQ.